最新研究结果表明替诺福韦（TFV）较恩替卡韦（ETV）降低肝癌发生

国际肝病药事网 2022-10-09

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编者按：抗病毒治疗对CHB患者的治疗结局和疾病进展是至关重要的。研究证明，抗病毒治疗能够降低CHB患者HCC的发生风险。TDF和ETV是CHB患者抗病毒治疗的一线推荐药物，但两种药物降低肝癌风险的效果孰优孰劣尚未有决断。2019 AASLD年会，4篇探究TDF和ETV降低肝癌风险的摘要入选，最新数据为替诺福韦临床疗效发声！

TDF较ETV降低CHB患者HCC发生风险，亚洲人群效果显著

此次AASLD，有3篇入选摘要对亚洲人群接受TDF或ETV治疗HCC发生情况进行了比较。结果一致表明，TDF较ETV降低亚洲CHB患者，以及合并肝硬化CHB患者的HCC发生风险。

研究一：接受ETV或TDF治疗的CHB患者HCC的发生情况[1]

核苷（酸）类似物（NA）治疗，包括ETV或TDF，已经被证实既能够降低CHB患者HCC发生风险。有些研究曾报道TDF较ETV降低HCC风险，这篇研究比较了TDF和ETV对亚洲CHB患者HCC发生的影响。

数据截止时，纳入研究的740例患者中，39例发展为HCC，其中ETV组HCC发生率为0.016/人年，TDF组HCC发生率为0.009/人年。结果表明，TDF组患者的HCC发生率在数值上低于ETV组，但没有统计学意义。高龄（≥50岁）、肝硬化仍然是HCC的相关因素。

研究二：TDF较ETV显著降低合并肝硬化CHB患者的HCC发生风险[2]

这项研究比较分析了接受ETV和TDF初治对亚洲合并肝硬化CHB患者HCC发生的影响。216位患者接受TDF治疗，678位患者接受ETV治疗。在随访第1年、第3年、第5年时，HCC的累计发生率分别为1.5%、10.3%、17.0%。

单因素和多因素分析结果表明，血小板计数低、肝纤维化指数（FIB-4）高、糖尿病是合并肝硬化CHB患者发展为肝癌的独立预测因素。TDF组患者HCC发生率显著低于ETV组（p=0.024）。

研究三：一项荟萃分析：TDF与ETV降低CHB患者HCC风险的比较[3]

作者在MEDLINE、Embase和Cochrane Library上检索了截至2019年4月30日的数据，共纳入10项研究、55,827例患者。其中，TDF组20,366例患者，ETV组患者35,461例患者，研究的主要终点是进展为HCC。

研究结果表明，TDF组HCC发生率为3.2%，ETV组为4.0%。与ETV相比，TDF显著减少了肝癌的发生（RR 0.60；95% CI 0.40-0.72；I2=43%）。

亚组人群分析结果表明，在亚洲CHB患者中TDF较ETV疗效显著（RR 0.58；95% CI，0.50-0.67；I2=29%），在西方人群中，则无显著差异（RR 1.65；95% CI 0.81-3.39；I2=0%）（如图1）。

（图1）

TDF较ETV显著降低CHB患者HCC发生风险，美国数据与亚洲数据一致

研究三中，TDF与ETV降低HCC发生风险的显著差异在西方人群中并未体现。但此次AASLD上的一项美国研究却给出了与亚洲数据一致的结果。

研究四：一项美国医保数据分析：CHB患者接受TDF或ETV对HCC发生风险的比较[4]

这项研究分析比较了美国医保报销数据库中2006年1月-2018年9月未经治疗的CHB患者接受TDF或ETV治疗至少一年后的HCC长期风险。纳入10205例未经治疗的CHB患者，TDF组6,145例，ETV组4,060例。

结果表明,TDF组患者绝对HCC发生率约为ETV组患者HCC发生率的1/2，与ETV组相比，TDF组校正后HCC发生风险显著更低(HR 0.56，95% CI 0.37-0.86)。这个结果与亚洲数据的分析结果是一致的。

	ETV	TDF
患者数（n）	4,060	6,145
男性患者，n（%）	2,524（62.2%）	3,401（55.4%）
年龄，中位数（Q1,Q3）	48（39,57）	44（35,54）
随访人数	8,089	12,996
HCC事件	0.61（0.45-0.80）	0.32（0.23-0.43）
校正后风险比（95% CI）	1.00（ref）	0.56（0.37-0.86）

替诺福韦（TFV）与恩替卡韦（ETV）临床疗效的差异，可能源于结构和作用机制的不同

TDF与ETV作为CHB患者抗病毒治疗的一线用药，为何在降低HCC发生风险上具有如此显著的差异。2019年9月发表在Hepatology上的一篇文章给出了答案[5]。

无环核苷膦酸酯（ANP，如阿德福韦酯[ADV]和富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]）和核苷类似物（如拉米夫定[LAM]和恩替卡韦[ETV]）都是DNA链的终止剂，其代谢产物能够在病毒DNA通过聚合酶或逆转录酶进行复制时，掺入病毒DNA链中；此外，二者在控制HBV方面的功能相似。但是ANP与核苷类似物不仅在结构上存在差异，而且在功能上也有所不同。

ANP具有磷酸酯部分，与核苷类似物不同，并因此具有不同的作用机制。ANP作用时间更长，并且可在胃肠道中诱导干扰素（IFN）-λ3。在NUC中，仅ANP具有调节脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）介导的细胞因子产生的额外药理作用（如图2），有望产生对消除HBV有利的免疫反应。这可能为HBV治疗提供新的思路，并有助于加强对ANP特征的认识。

（图2）

总结：

抗病毒治疗能够显著改善CHB患者的疾病进展和治疗结局，对HCC的风险降低也是有效的。TDF和ETV作为CHB患者抗病毒治疗一线推荐药物，疗效差异一直是临床关注的重点。替诺福韦（TFV）与恩替卡韦（ETV）临床疗效的差异，源于结构和作用机制的不同。多项临床研究结果表明，替诺福韦（TFV）能够较恩替卡韦（ETV）显著降低HCC发生风险。

参考文献（可上下滑动）：

1. Chieh-Ju Lee, Chien-Wei Su1, Han-Chieh Lin, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients undergoing entecavir or tenofvir treatment. AASLD2019, Poster 944.

2. Kuo-Chin Chang, Tsung-Hui Hu, Jing-Houng Wang, et al. Tenofovir reduce risk of hepatocellular carcinoma development higher than entecavir in chronic B hepatitis patients with liver cirrhosis. AASLD2019, Poster 495.

3. Choi WM, Choi J, Lim YS. Tenofovir compared to entecavir on risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: A Systematic review and meta-analysis. AASLD2019, Poster 484.

4. W. Ray Kim, Laura Telep, Mei Lu, et al. Risk of incident hepatocellular carcinoma in hepatitis B-infected patients treated with tenofovir disoproxil fumarate versus entecavir: A US administrative claims analysis. AASLD2019, Poster 478.

5. Murata K, Tsukuda S, Suizu F, et al. Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. Hepatology. 2019 Sep 17.

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